Sebagai "pabrik daur ulang" dari sel, mengatur fungsi proteasome sangat penting. Ketika dihambat, sel tersedak limbah sendiri. Sel-sel kanker, khususnya, sangat sensitif karena mereka membutuhkan proteasome untuk pertumbuhan tak terkendali mereka. Ahli biokimia di Technische Universitaet Muenchen (Tum) sekarang telah mengidentifikasi struktur utama dari kelas baru obat yang menyerang proteasome dalam cara yang tidak biasa. Pengobatan baru dapat dikembangkan berdasarkan mekanisme yang mengikat yang sebelumnya tidak diketahui. Para ilmuwan melaporkan hasil mereka di jurnal ilmiah Angewandte Chemie.
Proteasome, sebuah kompleks protein besar, melaksanakan fungsi sangat penting dalam sel-sel tubuh. Mirip dengan pabrik daur ulang, itu terurai menjadi potongan-potongan protein yang tidak diperlukan pendek dan mendaur ulang mereka. Dengan cara ini ia mengendalikan sejumlah fungsi dalam sel. Ini mengatur pertumbuhan sel dan pembelahan, terurai protein rusak dan juga bertindak sebagai mitra kunci dari sistem kekebalan tubuh dalam pertahanan kekebalan tubuh dan reaksi inflamasi. Karena terlibat dalam mekanisme penting begitu banyak dalam sel, proteasome ini juga terkait dengan banyak penyakit seperti kanker, mucoviscidosis dan serangkaian gangguan neurodegenerative seperti Parkinson atau penyakit Alzheimer.
Karena peran penting dalam pertumbuhan sel kanker, dalam beberapa tahun terakhir telah diambil proteasome tengah panggung dalam penelitian farmakologis sebagai titik awal untuk pengobatan kanker. Ketika menjadi terhambat, pertumbuhan sel kanker melambat. Bortezomib, obat pertama untuk menerapkan strategi ini, menghasilkan pendapatan lebih dari satu miliar dolar AS per tahun sementara itu. Hal ini digunakan untuk melawan multiple myeloma, penyakit kanker sumsum tulang. Namun terlepas dari semua keberhasilan, yang inhibitor proteasome sedang digunakan sering memiliki kekurangan yang parah. Sebagai hasil dari reaktivitas tinggi mereka menyerang protein lain juga, sehingga merusak sel-sel kanker tidak hanya tetapi juga sel-sel sehat lainnya.
Pencarian untuk alternatif yang dilakukan oleh sekelompok ilmuwan dipimpin oleh Profesor Michael Groll, yang memegang Ketua Biokimia di Departemen Kimia di TU München, bekerja sama dengan Profesor Robert Huber, Direktur Emeritus di Institut Max-Plank Biokimia dan Dr Stefan Hillebrand dari Bayer CropScience, kini telah ditanggung buah: Dalam skrining throughput yang tinggi, para ilmuwan meneliti sebuah perpustakaan substansi dari 200.000 agen potensial dalam pencarian mereka untuk mengidentifikasi inhibitor proteasome - dan mereka berhasil. Mereka mengidentifikasi struktur baru dengan motif yang disebut N-HU, yang bereaksi tidak hanya reversibel tetapi di atas semua khusus dengan inti aktif proteasome. Struktur menghambat fungsi dari subunit khusus dari kompleks protein, yang katalis aktif, dan dengan demikian melumpuhkan enzim. Karena properti ini, HU yang baru ditemukan struktur kerja lebih khusus dari inhibitor proteasome lain dan dengan demikian diharapkan mengarah kepada kurang parah efek samping yang merugikan.
Para ilmuwan sudah terbiasa dengan struktur HU dasar, meskipun dalam konteks yang sama sekali berbeda. Substansi yang dimaksud adalah turunan dari zileuton agen, yang digunakan untuk mengobati asma. Zileuton sendiri tidak mempengaruhi proteasome, namun derivatif, yang sejauh ini mendapat sedikit perhatian, tidak. "Kami telah menemukan aplikasi yang sama sekali baru untuk kelas ini sebelumnya dikenal zat," jelas Michael Groll. "Ini adalah keuntungan besar, karena sudah ada uji klinis yang memberi kita indikasi pertama tentang bagaimana kelas ini zat berperilaku dalam tubuh manusia."
Struktur awal awalnya ditemukan dalam database menghambat proteasome yang sangat khusus, tetapi tidak terlalu efektif. Dalam rangka untuk mengubah substansi sedemikian rupa sehingga juga bekerja dalam konsentrasi yang lebih rendah - seperti yang diperlukan untuk obat - itu adalah langkah berikutnya yang penting untuk memahami bagaimana sebenarnya struktur serangan proteasome. Untuk menjelaskan lebih lanjut cahaya pada ini, para ilmuwan melakukan analisis struktur kristal. Hasilnya adalah bahwa motif HU menyerang proteasome dengan cara yang sama sekali berbeda dari semua inhibitor sebelumnya dikenal lainnya. Bereaksi melalui kantong mengikat sampai sekarang tidak diketahui yang dapat berfungsi sebagai titik awal untuk pengembangan agen pengobatan baru.
Mulai dari studi pemodelan awal, para peneliti disintesis serangkaian turunan yang berbeda dari agen, yang kemudian diperiksa menggunakan kristalografi sinar-X dan tes kegiatan untuk mengoptimalkan efektivitas struktur. Hasil menunjukkan bahwa aktivitas menghambat proteasome dari HU derivatif tergantung pada dua rantai samping yang terikat pada struktur dasar.
Karena proteasome terkandung dalam setiap sel dan terlibat dalam fungsi berbagai struktur selular menghambat baru menawarkan berbagai macam aplikasi, tidak hanya dalam bidang onkologi. Dalam konteks penyakit autoimun, suatu penghambatan immunoproteasome, turunan dari proteasome, mungkin memainkan peran penting. Dalam kasus penyakit autoimun, termasuk beberapa bentuk rematik, sistem kekebalan tubuh menyerang jaringan tubuh sendiri. Jika immunoproteasome dihambat seperti over-reaksi yang mungkin menjadi lemah. Dalam studi masa depan tim Profesor Groll berencana untuk meningkatkan efektivitas struktur HU melalui eksperimen pada kultur sel.
No comments:
Post a Comment